Обзор болезни.
Нарушения, связанные с коллагеном VI типа, охватывают два генетических мышечных заболевания, которые ранее считались отдельными образованиями: миопатия Бетлема и врожденная мышечная дистрофия Ульриха. Исследователи определили, что эти нарушения представляют собой спектр заболеваний, связанных с нарушениями или изменениями (мутациями) в генах, которые содержат инструкции по производству (кодированию) белков коллагена VI типа. Миопатия Бетлема представляет собой более легкую форму этого спектра, а врожденная мышечная дистрофия Ульриха представляет собой тяжелый конец. Общие симптомы включают прогрессирующую мышечную слабость и дегенерацию (атрофию) и аномально зафиксированные суставы, которые возникают, когда утолщение и укорочение тканей, таких как мышечные волокна и сухожилия, вызывают деформацию и ограничивают движение пораженной области (контрактуры). Как миопатия Бетлема, так и ЦМД Ульриха могут наследоваться как аутосомно- доминантные, так и аутосомно-рецессивные признаки.
Историческая справка
Заболевание впервые описали Дж. Бетлем (J. Bethlem) и Г. К. ван Вейнгаарден (G. K. van Wijngaarden) в 1976 г. на примере членов трех голландских семей, у которых наблюдалась умеренная слабость мышц конечностей, сгибательные контрактуры локтевых и межфаланговых суставов пальцев и сгибательные контрактуры голеностопных суставов.
Гены COL6A1, COL6A2, COL6A3 и COL12A, вовлеченные в патогенез миопатии Бетлема, были картированы в 1988 и 1992 гг.
Распространенность и тип наследования
Болезнь Ульриха (UCMD) вследствие мутации в одном из 3 генов (COL6A1, COL6A2, COL6A3) коллагена VI (COL6) является самой распространенной формой ВМД в Европе.
Для заболевания характерен как аутосомно-доминантный тип наследования (достаточно получить от родителей хотя бы одну копию «дефектного» гена, чтобы проявилась патология), так и аутосомно-рецессивный (болезнь проявляется в том случае, если ребенок получает от каждого из родителей по одной копии гена с мутацией, сами родители при этом являются бессимптомными носителями болезни).
Признаки и симптомы
Симптомы, тяжесть и возраст начала нарушений, связанных с коллагеном типа VI, сильно различаются. В большинстве случаев у пострадавших людей наблюдаются мышечная слабость, дегенерация и скелетные аномалии, такие как искривление позвоночника (сколиоз) и контрактуры.
Миопатия Бетлема (доброкачественная врожденная миопатия с контрактурами) — это заболевание, характеризующееся легкой слабостью проксимальных
мышц. Проксимальные мышцы — это мышцы, которые находятся ближе всего к центру тела, такие как мышцы плеча, таза, верхней части рук и ног. Мышечная слабость может в конечном итоге повлиять на дистальные мышцы в меньшей степени. Дистальные мышцы — это те, которые
находятся дальше от центра тела и включают мышцы нижних рук и ног, а также рук и ног.
Симптомы миопатии Бетлема могут проявляться до рождения (пренатально), вскоре после рождения (неонатально) или в подростковом или взрослом возрасте. В дополнение к мышечной слабости у новорожденных и младенцев с миопатией Бетлема может развиться снижение мышечного тонуса (гипотония), повторные легкие контрактуры некоторых суставов, особенно пальцев, локтей, лодыжек и коленей, скрученная или наклоненная шея (кривошея) и задержки в достижении двигательных вех.
Миопатия Бетлема медленно прогрессирует. У некоторых взрослых заметная мышечная слабость может возникнуть только после 40 лет. Многие люди с Бетлемом сохраняют способность ходить самостоятельно или с помощью (например, трости или костылей) на протяжении всей жизни. Некоторым людям в конечном итоге может потребоваться инвалидная коляска. В редких случаях дыхательные (респираторные) трудности могут возникать в конце жизни из-за слабости мышц диафрагмы. Сердечная (сердечная) функция, которая может быть нарушена при других формах миопатии, обычно не влияет на людей с миопатией Бетлема.
Дистрофия Ульриха характеризуется врожденной слабостью, гипотонией, контрактурами проксимальных суставов и резкой гиперслабостью дистальных суставов. Часто сообщается о снижении шевелений плода. Некоторые больные дети приобретают способность ходить самостоятельно; однако прогрессирование заболевания приводит к потере способности передвигаться к возрасту от десяти до одиннадцати лет. Ранняя и тяжелая дыхательная недостаточность возникает у всех людей, что приводит к необходимости ночной неинвазивной вентиляции (НИВ) в виде двухуровневого положительного давления в дыхательных путях (BiPAP) к возрасту 11 лет
Диагностика
Заболевание дебютирует в раннем детском или в более позднем возрасте (в большинстве случаев — в 1-й или 2-й декаде жизни).
Миопатия Бетлема характеризуется ранним развитием дистальных и проксимальных контрактур (ограничение пассивных движений), затрудняющих движения в мелких и крупных суставах конечностей, и умеренной слабостью мышц ног.
Отличительной особенностью миопатии Бетлема являются сгибательные контрактуры пальцев рук и контрактуры локтевых суставов. После клинического дебюта наблюдается медленное прогрессирование мышечной слабости преимущественно в проксимальных (находящиеся ближе к центру тела) группах мышц (мышцы-разгибатели поражаются в большей степени, нежели сгибатели). У ряда пациентов наблюдается снижение или потеря функции диафрагмы (паралич диафрагмы), что может проявляться беспричинной одышкой, снижением переносимости физической нагрузки, нарушением дыхания во сне, сонливостью и развитием дыхательной недостаточности.
Нередко пациенты с легкой тяжестью проявления миопатии считают себя полностью здоровыми.
Для заболевания типично преимущественное поражение грудино-ключично-сосцевидной мышцы, проксимальных мышц плеча и передних мышц голени, наблюдается гипотрофия и атрофия мышц. Характерно развитие контрактур локтевых суставов, межфаланговых контрактур пальцев рук, сгибательных контрактур голеностопных суставов и укорочение ахиллова сухожилия. У ряда больных наблюдаются кожные аномалии (фолликулярный кератоз (пробки из омертвевших клеток рогового слоя кожи заполняют входные отверстия волосяных фолликулов), келоидные изменения (разрастания соединительной ткани, возникающие в месте травмы), кожа в виде «сигаретной бумаги» (преимущественно в области колен).
Первичную диагностику заболевания проводит педиатр или терапевт. Диагноз ставится на основании клинической картины, электромиографии (ЭМГ), компьютерной томографии (КТ) мышц, магнитно-резонансной томографии (МРТ) мышц и биопсии мышц. Диагноз подтверждается с помощью молекулярно-генетического анализа генов COL6A1, COL6A2, COL6A3 и COL12A».
Лечение
Лечение пациентов с миопатией Ульриха-Бетлема носит симптоматический и поддерживающий характер. Пациентам необходимы систематические нейрореабилитационные мероприятия (лечебная физкультура, массаж и т. д.), физиотерапия. Для улучшения качества жизни рекомендуется контролировать вес, чтобы избежать ожирения, а также использовать механические вспомогательные средства для облегчения передвижения.
Болезнь очень медленно прогрессирует, в течение многих лет, с периодами остановки прогрессирования на десятилетия. При миопатии Бетлема, как правило, миопатический синдром прогрессирует у взрослых больных, приводя к потере способности к самостоятельной ходьбе к 50 годам. Летальный исход может наступить от дыхательной недостаточности вследствие паралича диафрагмы.
Молекулярные механизмы
Миопатия Бетлема связана с мутациями генов COL6A1, COL6A2, COL6A3 (миопатия Бетлема 1-го типа, BTHLM1) и COL12A1 (миопатия Бетлема 2-го типа, BTHLM2). Миопатия Бетлема 1-го типа обусловлена нарушением синтеза коллагена VI типа. Коллаген VI типа расположен во внеклеточном матриксе и состоит из трех различных белковых цепей: альфа-1, альфа-2 и альфа-3, которые кодируются генами COL6A1, COL6A2 и COL6A3. Коллагены играют важную роль в поддержании структуры и функции внеклеточного матрикса. Коллаген VI является основным структурным компонентом микрофибрилл.
Миопатия Бетлема 2-го типа связана с мутациями гена COL12A1. Ген COL12A1 кодирует альфа-цепь коллагена типа XII, который является членом семейства коллагенов FACIT и одним из белков внеклеточного матрикса, и играет важную роль в поддержании его структуры и функции. Мутации генов COL6A1, COL6A2, COL6A3 и COL12A1 приводят к дефициту кодируемых ими белков и, как следствие, к развитию дистальных и проксимальных контрактур и умеренной слабости мышц» .